Matthieu Million, Yanis Roussel, Didier Raoult

A propos de l’efficacité des dérivés de la chloroquine dans la prise en charge des infections à COVID19, nous avons été interpellés par les discordances majeures entre les résultats des différentes études publiées et notre expérience à l’IHU où 7800 ECG ont été réalisés chez 4000 malades. Afin de comprendre quels éléments pouvaient conduire à des résultats contradictoires, nous avons comparé les résultats des études réalisées par des cliniciens (monde réel) et celles réalisées par des analystes de base de données (monde virtuel du « Big data » – Figure 1, Supp Table). Les études cliniques utilisaient un protocole standardisé de traitement mentionnant dans les méthodes l’évaluation des contre-indications, la posologie quotidienne, les mesures adjuvantes et la durée du traitement avec au moins 48 h de traitement avant de pouvoir évaluer l’objectif. Par exemple, l’évaluation de la kaliémie et de l’électrocardiogramme est capitale avant la mise sous traitement, notamment quand le dérivé de la chloroquine est associée à l’azithromycine (Million, 2020). Dans le même temps, nous avons observé que les études virtuelles de « big data » ne mentionnaient pas ces éléments et considéraient de façon binaire la présence dans les dossiers électroniques de la prescription de chloroquine.  Evidemment, le nombre de patients inclus dans les analyses de bases de données était très largement supérieur à celui inclus dans les études cliniques, car ces bases sont constituées à partir de milliers d’ « electronic medical file » (EMF). Comme nous l’avons déjà mentionné par le passé (Million, 2019), ce type d’étude a une puissance statistique colossale mais elles sont limitées par une inexactitude clinique qui rend leurs conclusions difficiles à croire. Dans la figure jointe, nous avons été surpris de constater que 5/5 études de big data concluaient à une inefficacité de la chloroquine et de ses dérivés. Utiliser le big data était significativement associé à des résultats concluant à une absence d’efficacité des dérivés de la chloroquine (p < .05).

L’une de ces études, publiée dans le Lancet, identifiait même une toxicité des dérivés de la chloroquine avec une mortalité multipliée par 3, et une toxicité cardiaque conduisant à une tachycardie ventriculaire chez 8% des patients (Mehra, 2020). Ici à l’IHU, nous avons traité et suivi nous-mêmes plus de 3500 patients par bithérapie (hydroxychloroquine + azithromycine) avec un protocole très détaillé (Million, 2020), nous n’avons jamais observé de mortalité et de toxicité cardiaque compatible avec les données rapportées dans cette étude s’appuyant sur des registres de dossiers de patients (Million, 2020). Sur plus de 1000 patients infectés non sélectionnés de tous âges traités par hydroxychloroquine + azithromycine selon un protocole thérapeutique standardisé détaillé (Million, 2020), 8 morts (74 à 95 ans) ont été identifiés (8/1061) avec 0% de mortalité avant 70 ans (0/995 – intervalle de confiance à 95% selon Wilson 0 – 3.73%) et une mortalité de 12% (8/66 – CI95% 6.3 – 22.1) chez ceux de 70 ans et plus. Aucune tachycardie ventriculaire de novo n’a été observée. Ces résultats ne sont pas compatibles (p<10-7) avec ceux rapporté par analyse d’une base de données récente (mortalité tous âges confondus, 1479/6221 – 23.8% – IC95% 22.7 à 24.8) (Mehra, 2020).

Nous communiquons aujourd’hui cette analyse très préliminaire pour permettre à chacun de juger avec les éléments qui semblent pertinents puisque, dans la vie réelle, nous ne traitons pas des bases de données mais des humains. Sans négliger le potentiel théorique du big data, il est temps de remettre l’expertise clinique au centre de la recherche médicale pour soigner de vraies personnes.

 

References

Mehra RM, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN, Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. Published Online May 22, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6

Million M, Raoult D. Relevance of Medical Big Data Analysis Depends on Clinical Accuracy: The Q Fever Paradigm. Clin Infect Dis. 2019 Jan 1;68(1):169-170. doi: 10.1093/cid/ciy533.

Million M, Lagier JC, Gautret P, Colson P, Fournier PE, Amrane S, Hocquart M, Mailhe M, Esteves-Vieira V, Doudier B, Aubry C, Correard F, Giraud-Gatineau A, Roussel Y, Berenger C, Cassir N, Seng P, Zandotti C, Dhiver C, Ravaux I, Tomei C, Eldin C, Tissot-Dupont H, Honoré S, Stein A, Jacquier A, Deharo JC, Chabrière E, Levasseur A, Fenollar F, Rolain JM, Obadia Y, Brouqui P, Drancourt M, La Scola B, Parola P, Raoult D. Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Med Infect Dis. 2020 May 5:101738. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101738. Online ahead of print.

 

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