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Pôle hospitalier

Le traitement de la maladie de Whipple

 

Infections à Tropheryma whipplei et maladie de Whipple : critères diagnostiques et protocoles thérapeutiques

 

Attention : ces recommandations ne concernent que l’interprétation de résultats biologiques effectués au sein de notre laboratoire. Aucun avis ne sera donné sur des examens réalisés dans d’autres laboratoires.

  

I- Maladie de Whipple classique.

 

 

  Le traitement de la maladie de Whipple classique est un traitement à vie.

La décision de mise sous traitement doit être basée sur des arguments définitifs.

(hormis pour le neurowhipple qui est la seule situation d'urgence)

 

Critères

Diagnostic

Traitement

PAS* et/ou HIC positive sur Biopsie duodénale

Maladie de Whipple classique

Doxycycline+ hydroxychloroquine pendant 1 an

Puis Doxycycline à vie

PCR négative sur salive et selles chez un patient sans traitement antibiotique

Maladie de Whipple exclue

(VPN = 99%)

Pas de traitement

PCR positive sur salive et selles

Suspicion de Maladie de Whipple =

FAIRE BIOPSIE DUODENALE

Ou biopsie de peau

Ou PCR sur sang

Pas de traitement

PCR positive sur salive ou selles

Faire biopsie duodénale si clinique évocatrice

Pas de traitement

PCR positive sur Biopsie duodénale et/ou selles et/ou salive mais PAS et IHC sur BDU négatives

Maladie de Whipple classique NON CONFIRMEE=

Rechercher infection localisée à T. whipplei

En cas de forte suspicion clinique il peut être intéressant de répéter les examens, la maladie de Whipple en début d'évolution donne des atteintes focales de la muqueuse digestive

Pas de traitement

Une PCR positive sur la salive et/ou les selles et/ou une biopsie duodénale:

- ne fait pas le diagnostic d'une maladie de Whipple

- ne doit (doivent) pas faire débuter un traitement antibiotique

 

*il existe de rares cas d'infections digestives à Mycobactérie avec coloration de PAS positive.

 

 Lagier JC et al.Antimicrob Chemother. 2014

 

Examens permettant de poser le diagnostic de maladie de Whipple

Maladie de Whipple et IRIS :

 

Dans la maladie de Whipple au début du traitement, des cas de syndrome inflammatoire de restitution immunitaire (IRIS) sont rapportés. Ils se manifestent par une fièvre persistante ou d’autres symptomatologies inflammatoires (lésions nodulaires cutanées, arthrite ou perforation intestinale), mimant une aggravation clinique initiale.

Dans les IRIS nous recommandons un traitement par thalidomide à la dose initiale de 200 mg/jour puis à posologie décroissante sur 9 mois au total.

Si vous constatez une non réponse ou une aggravation à l’introduction du traitement d’attaque, nous vous proposons de nous contacter pour un conseil thérapeutique.

 

Lagier JC, Expert Opin Drug Saf, 2014 ; Lagier, J. Infection 2010.

 

II- Infections chroniques localisées à Tropheryma whipplei.

 

Définies par l’absence de lésion anatomopathologique digestive (PAS et/ ou IHC négatives)

 

 

Endocardite à Tropheryma whipplei :

 

Critères

Diagnostic

Traitement

IHC et/ou PCR positive sur valve cardiaque

Endocardite à Tropheryma whipplei certaine

Doxycycline+ hydroxychloroquine pendant 1 an

Puis Doxycycline à vie*

PCR positive dans le sang + végétation valvulaire échographique ou fixation valvulaire au PET-TDM

Endocardite à Tropheryma whipplei certaine

Doxycycline+ hydroxychloroquine pendant 1 an

Puis Doxycycline à vie*

PCR positive dans le sang avec  lésion valvulaire  mais sans végétation et avec PET-TDM normal

Endocardite à Tropheryma whipplei possible

Nous consulter

Pour toute autre situation

 

Nous consulter

 

* Il existe un risque de maladie de Whipple classique secondaire.

 

Fenollar F. et al. Emerg Infect Dis. 2013.

 Lagier JC et al. Lancet Infect Dis 2016.

 

Infection neurologique isolée à Tropheryma whipplei :

 

Critères

Diagnostic

Traitement

PCR et/ou culture** positive sur LCR

Ou IHC*** et/ou PCR positive sur biopsie cérébrale

Infection neurologique à T. whipplei  certaine

Doxycycline+ hydroxychloroquine pendant 1 an

Puis Doxycycline à vie*

Pour toute autre situation

 

Nous consulter

 

Le neurowhipple (tableau clinique typique associant une obésité, une démence, des troubles de l'oculomotricité ou un syndrome cérébelleux) est le seul cas où l'instauration d'un traitement empirique peut être décidé avant poursuite du bilan diagnostique. 


* Il existe un risque de maladie de Whipple classique secondaire.

** la culture est plus sensible que la PCR dans le LCR.

***la coloration de PAS sur une biopsie cérébrale est non spécifique, le diagnostic est fait par l’IHC.

 

Fenollar F. et al. J Infection 2014.

 

Infection ostéo-articulaire isolée à Tropheryma whipplei :

 

Critères

Diagnostic

Traitement

PCR positive sur liquide articulaire

Biopsie synoviale : PCR et/ou PAS et/ou IHC positives

Infection articulaire certaine

Doxycycline+ hydroxychloroquine

 pendant 1 an

Pour toute autre situation

 

Nous consulter

 

 

Attention: les infections articulaires isolées à T. whipplei sont souvent la phase initiale de la maladie de Whipple classique. 

Une biopsie duodénale doit donc être réalisée: en cas de positivité anatomopathologique le patient sera pris en charge pour une maladie de Whipple classique (traitement à vie). En cas de négativité une surveillance régulière du patient est recommandée.

Fenollar F. et al. J Infection 2014.

 

Uvéite à Tropheryma whipplei :

 

Critères

Diagnostic

Traitement

PCR positive sur humeur aqueuse

Uvéite à Tropheryma whipplei certaine

Doxycycline+ hydroxychloroquine

pendant 1 an

Pour toute autre situation

 

Nous consulter

 

 

Attention: les uvéites isolées à T. whipplei sont souvent la phase initiale de la maladie de Whipple classique.

Une biopsie duodénale doit donc être réalisée: en cas de positivité anatomopathologique le patient sera pris en charge pour une maladie de Whipple classique (traitement à vie). En cas de négativité une surveillance régulière du patient est recommandée. 

Fenollar F, N Engl J Med, 2007.

 

III- Infections aigües à Tropheryma whipplei.

 

Critères

Diagnostic

Traitement

PCR positive dans LBA

Pneumonie

Pas d’indication systématique de traitement.

Nous consulter en cas de Syndrome de détresse respiratoire aigue ou d’immunosuppression sévère.

PCR positive dans les selles

Diarrhée

Pas d’indication de traitement

 

 

IV- Cas particuliers.

 

Critères

Que faire ?

Infection à Tropheryma whipplei et grossesse

Contre-indication absolue à la doxycycline

Nous consulter

Rechute d’une maladie de Whipple classique après arrêt du traitement.

Classiquement sous une forme neurologique:

- Obésité

- Troubles cognitifs

-  Ataxie

-  Troubles de l’oculomotricité

Faire PET scanner 18FDG

Doxycycline et Plaquenil même en absence de documentation microbiologique

Pour toute autre situation non décrite précédemment

Nous consulter

 

Fenollar F, N Engl J Med, 2007.

 

V- Traitement et surveillance :


  • Doxycycline = 100 mg X 2/ jour
  • Hydroxychloroquine = 200 mg X3/jour

 

  • Objectifs taux sériques:

–      Hydroxychloroquine : 1 µg/ml +/- 0.2 µg/ml

–      Doxycycline : 4 µg/ml

 

Une protection solaire  est recommandée compte tenu de la photosensibilisation (à ne pas confondre avec une toxidermie) due à la doxycycline. 

Une consultation ophtalmologique doit être effectuée en debut de traitement et à 6 mois. Le risque de rétinopathie sous hydroxychloroquine est faible et est corrélé à la dose cumulée de traitement (en pratique ce risque est proche de zéro pour un an de traitement) (Mamor, American Academy of Ophtalmology, 2016), il y a peu de contre indications à l'hydroxychloroquine. Beaucoup d'ophtalmologues récusent ce traitement en cas d'autre pathologie oculaire, ceci est rarement justifié. En cas de doute, une consultation spécialisée d'ophtalmologie peut être réalisée dans notre centre hospitalier. 

Une surveillance sérologique ainsi qu'un dosage de doxycycline (taux cible >4.5 µg/ ml) et d'hydroxychloroquine (1+/-0.2 µg/ml) est à effectuer afin de garantir l'efficacité et l'absence de toxicité du traitement.

 

a- Contre-indications aux traitements :

 

           

Doxycycline (Vibramycine®) :


  • Allergie aux tétracyclines.
  • Association à des rétinoïdes par voie générale.
  • Grossesse ou Allaitement.

 

 

            Précautions d’emploi avec certains traitements :

 

Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques qui diminuent les concentrations plasmatiques de cyclines par augmentation du métabolisme hépatique.

Didanosine qui diminue l’absorption digestive des cyclines en raison d’une augmentation du pH gastrique.

Sels de Fer, les sels de Zinc et les Topiques gastro-intestinaux qui diminuent l’absorption intestinale des cyclines.

Anticoagulants oraux (augmentation de l’effet anticoagulant) Hydroxychloroquine (Plaquénil®).

Allergie à l’hydroxychloroquine.

Rétinopathies.

Allaitement.

 

            Précautions d’emploi :

 

Adaptation des posologies chez l’insuffisant rénale ou hépatique (Objectif dosage médicamenteux : 1mg/ml).

Surveillance rapprochée si patient atteints de porphyrie intermittente ou de déficit enzymatique en G6PD.

 

 

b- Principaux effets indésirables des traitements (ne remplace pas le Vidal) :

           

Doxycycline (Vibramycine®) :

 

Photosensibilisation (il faut insister sur la nécessité, sous peine de brûlures, de protéger, les zones photo-exposées en particulier l’été).

Troubles digestifs : nausées, épigastralgies, diarrhées, anorexie, œsophagites, entérocolite, candidoses (la prise du traitement doit se faire en milieu d’un repas avec un grand verre d’eau et minimum une heure avant le coucher).

 

            Hydroxychloroquine (Plaquénil®) :

 

Photosensibilisation, réactions cutanéo-muqueuses.

Dépôts cornéens régressifs à l’arrêt du traitement, rétinopathie (après 2 ans de traitement).

 

c- Suivi des patients en cours de traitement :

           

Pendant le traitement d’attaque :

 

Surveillance Mensuelle :

NFS-plaquettes, ionogramme, SGOT, SGPT, GGT, créatininémie.

Surveillance Trimestrielle :

Prélèvements salivaire, sanguin (tube EDTA) et des selles pour PCR quantitative.

Taux plasmatiques des médicaments administrés afin de vérifier la présence d’un taux thérapeutique:

Hydroxychloroquine : 1 µg/ml +/- 0.2 µg/ml.

Doxycycline : 4 µg/ml.

 

Surveillance Semestrielle :

Consultations d’ophtalmologie: Examen à la lampe à fente, vision des couleurs et électrorétinogramme.

 

            Pendant le traitement d’entretien :

 

Surveillance :

Prélèvements salivaire et des selles pour PCR une fois par an à vie.

Taux plasmatique de la doxycycline tous les 6 à 12 mois.

 

VI- Prélèvements pour le diagnostic d’une maladie de Whipple.

 

 

Biopsie duodénale (et autre type de biopsie) dans du formol 10% ou bloc (PAS et Immunohistochimie) : Transport à température ambiante.

Biopsie duodénale (et autre type de biopsie) dans un peu de milieu de culture (MEM par exemple) (PCR et/ou Culture) : Congélation à -80°C puis transport en carboglace.

Salive 1 ml minimum dans un pot stérile (PCR et/ou Culture) : Transport à température ambiante si délai de transport > à 2 jours. Sinon, congélation à -80°C puis transport en carboglace.

Selles dans un pot à coproculture (PCR et/ou Culture) : Transport à température ambiante si délai de transport > à 2 jours. Sinon, congélation à -80°C puis transport en carboglace.

Liquide articulaire dans un pot stérile (PCR et/ou Culture) : Congélation à -80°C puis transport en carboglace.

Sang prélevé dans un tube sec, bouchon rouge, 1 tube. Transport à température ambiante.

Sang prélevé dans un tube EDTA, bouchon violet, 1 tube (PCR). Transport à température ambiante.

Sang prélevé dans un tube hépariné, bouchon vert, 1 tube (Culture). Congélation à -20°C puis transport en carboglace.

En cas de signes neurologiques ou de diagnostic certain de maladie de Whipple : 5 ml de LCR. Congélation à -80°C puis transport en carboglace. 

 

Prélèvements à envoyer à:

Unité des Rickettsies
Centre National de Référence
Faculté de Médecine
27, bd Jean Moulin
13385 Marseille cedex 5
 

Correspondants :

 

Pr. Didier Raoult

Dr Jean-Christophe Lagier

Pr Florence Fenollar

 

VII- Références.

 

1. Fenollar F, Lagier JC, Raoult D. Tropheryma whipplei and Whipple's disease. J Infect. 2014 Aug; 69(2):103-12.

2. Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. Whipple's disease. N Engl J Med. 2007 Jan 4; 356(1):55-66.

3. Lagier JC, Fenollar F, Lepidi H, Raoult D. Evidence of lifetime susceptibility to Tropheryma whipplei in patients with Whipple’s disease. J Antimicrob Chemother. 2011 May; 66(5):1188-9.

4. Lagier JC, Fenollar F, Lepidi H, Giorgi R, Million M, Raoult D. Treatment of classic Whipple's disease: from in vitro results to clinical outcome. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan; 69(1):219-27. 

5. Lagier JC, Raoult D. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with bacterial infections. Expert Opin Drug Saf. 2014 Mar; 13(3):341-50.

6. Lagier JC , Fenollar F, Lepidi H, Liozon E, Raoult D. Successful treatment of immune reconstitution inflammatory syndrome in Whipple's disease using thalidomide. J Infect. 2010 Jan;60(1):79-82.

7. Fenollar F, Célard M, Lagier JC, Lepidi H, Fournier PE, Raoult D. Tropheryma whipplei endocarditis. Emerg Infect Dis. 2013 Nov;19(11):1721-30.

8. Lagier JC, Cammilleri S, Raoult D. Classic Whipple's disease diagnosed by (18) F-fluorodeoxyglucose PET. Lancet Infect Dis. 2016 Jan; 16(1):130.

9. Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, A Farjo A, Mieler WF. Recommendations on screening for chloroquine and hydraxychloroquine retinopathy. American Academy of Ophtalmology. 2016

Dernière mise à jour le 02.12.2016


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